Laurie Strode, sa fille Karen et sa petite fille Allyson sont persuadées que le psychopathe Michael Myers a péri dans l'incendie de leur maison. Hélas non : les pompiers venus sur place seront les nouvelles victimes du tueur sanguinaire. Grièvement blessée par un coup de couteau, Laurie apprend la mauvaise nouvelle. Malgré sa blessure, elle rassemble ses forces pour enfin se débarrasser du monstre masqué. Elle tente de convaincre la ville entière qui décide de la suivre et de se soulever pour mettre le tueur en série hors d'état de nuire. Elle mène la lutte avec sa fille et sa petite-fille, et une poignée de survivants.
Deuxième opus de la trilogie réalisée par David Gordon Green, Halloween Kills est le douzième film de la saga horrifique entamée par John Carpenter en 1978 avec La Nuit des masques. Déjà présente il y a 43 ans dans le premier volet, Jamee Lee Curtis apparaît pour la sixième fois dans le rôle de Laurie Strode et l'interprètera de nouveau dans le prochain et dernier film de la trilogie, Halloween Ends, prévu pour 2022.