Ancien élève du New York City's High School of Music and Arts et du Bard College, Christopher Guest fait sa première apparition à Broadway en 1970 dans la pièce Room Service. Deux ans plus tard, il est la co-vedette de Moonchildren. Dans le même temps, il écrit plusieurs articles pour le magazine Lampoon et pour des programmes radio. Son talent comique est révélé en 1982 dans la série Blind ambition et dans le film Long Riders, où joue également son jeune frère Nicholas.C'est aussi l'année où il rencontre Rob Reiner sur le téléfilm Million Dollar Infield. C'est le début d'une longue association, qui commence avec le film devenu culte Spinal Tap (1984), coécrit et composé avec Harry Shearer et Michael McKean, qui jouent également dans le film, et réalisé par Rob Reiner. Christopher Guest y tient le rôle du rocker de heavy-metal Nigel Tufnel. Pendant la saison 1984/1985, il fait plusieurs apparitions dans le Saturday Night Live. En 1986, dans Princess Bride, il interprète le comte Rubin.Puis, en 1989, il fait ses premiers pas derrière la caméra avec The big picture. Il poursuit sa nouvelle carrière de réalisateur en 1993 avec le remake télévisé de L'attaque de la femme de 50 pieds et avec la plupart des épisodes de la sitcom Morton & Hayes que produit Rob Reiner. En 1996, il retrouve ses co-auteurs de Spinal Tap, McKean et Shearer, pour écrire Waiting for Guffman, qu'il réalise également. En 1998, Joe Dante fait appel à lui pour doubler la voix de l'un des personnages animés de Small soldiers, puis Christopher Guest retrouve sa fonction de réalisateur dans ce qui sera le dernier film du comédien Chris Farley, Almost heroes, parodie des films qui décrivent des catastrophes naturelles. Dans Bêtes de scène (2000), il continue dans le registre de la parodie avec l'histoire d'un championnat du monde pour chiens.
