François Morel passe par la prestigieuse de l'ENSATT avant de commencer sa carrière de comédien au théâtre. A la fin des années 80, il entre dans la troupe des Deschiens dirigée par Jerome Deschamps et Macha Makeieff. C'est grâce à l'émission télévisée des Deschiens sur Canal plus qu'il se fait remarquer à partir de 1994. Parallèlement, il commence à faire des apparitions au cinéma, comme dans Une journée chez ma mère en 1993. Il tient des rôles plus étoffés dans Le Bonheur est dans le pré d'Etienne Chatiliez (1995), Fallait pas !... de Gérard Jugnot (1996) et Alliance cherche doigt de Jean-Pierre Mocky (1997). Puis il tient le haut de l'affiche de plusieurs longs métrages qui font des sorties discrètes (Les Migrations de Vladimir de Milka Assaf, 1999; Un couple épatant de Lucas Belvaux, 2000) avant de donner la réplique à Jean-Pierre Darroussin dans la comédie Ah ! si j'étais riche de Michel Munz et Gérard Bitton en 2002.
Après un passage dans le vieux Paris recréé par Christophe Barratier (Faubourg 36 en 2008), Morel revient à la comédie pure et dure dans Musée haut, musée bas. En 2010, il incarne un petit rôle dans Gainsbourg (Vie héroïque) de Joann Sfar qu'il retrouve pour le film d'animation Le Chat du Rabbin, où il prête sa voix au félin. L'acteur revient en chair et en os dans La Nouvelle guerre des boutons (2011) ainsi que dans Mais qui a re-tué Pamela Rose ? (2012), nouvelle comédie de Kad et Olivier. Dans Le Grand Retournement (2013), l'acteur nous fait rire dans une tragi-comédie sur fond de crise économique.
