Fils de Lewis Arquette, David Arquette est également le frère de Rosanna Arquette, Alexis Arquette et Patricia Arquette. Ayant appris très tôt le métier d'acteur au Second City Theater avec son père, il décide de devenir acteur après avoir joué quelques pièces dans son lycée de Fairfax à Los Angeles. Accepté à l'Université de Santa Cruz, il ne prolongera d'ailleurs pas ses études secondaires préférant jouer la comédie.Il trouve ses premiers rôles en 1990 dans la mini-série The Outsiders et le sitcom Parenthood aux côtés de Thora Birch et Leonardo DiCaprio. Deux ans plus tard, il fait sa première apparition au cinéma dans le film Buffy, tueuse de vampires et enchaîne les seconds et petits rôles d'adolescent rebelle notamment dans Break out avec Will Smith, Alyssa Milano et Kyle McLachlan.Il tient pour la première fois la tête de l'affiche en 1996 dans Johns dans lequel il livre une interprètation émouvante d'un jeune prostitué de Los Angeles. Mais, c'est son personnage de Dewey dans Scream, qu'il tourne avec sa future-femme Courteney Cox, qui le révèle au grand public.Acteur à l'humour pince-sans-rire qui apprécie la dérision, David Arquette apparaît ensuite dans une dizaine de comédies dont College attitude avec Drew Barrymore et Arac attack, pastichant les séries B de monstres des années 50.
