Diplômée de la Francis W. Parker School de Chicago, Anne Heche fait ses débuts au cinéma en apparaissant en 1993 dans An ambush of ghosts et Les Aventures d'Huckleberry Finn de Stephen Sommers. L'année suivante, elle donne la réplique à Ed Harris et Melanie Griffith dans La Surprise (1995) avant d'interpréter l'amie de Demi Moore dans le thriller La Jurée (1996). Sa carrière prend son envol en 1997, elle côtoie à l'écran les plus grandes stars : Johnny Depp dans le polar Donnie Brasco, Tommy Lee Jones dans le film catastrophe Vulcano, le tandem Robert De Niro / Dustin Hoffman dans la satire Des hommes d'influence (1998) et Harrison Ford dans la comédie d'aventure Six jours sept nuits (id.).A la même période, la belle défraye la chronique en délaissant Steve Martin, qui avait écrit le personnage de Daisy en référence à l'actrice pour Bowfinger, pour atterrir dans les bras de la comédienne Ellen DeGeneres, constituant ainsi le couple lesbien le plus médiatisé du cinéma. A l'écran, elle reprend respectivement les rôles de Janet Leigh et Kristin Scott Thomas dans le remake Psycho (1998) de Gus Van Sant et Loin du paradis (id.), la version américaine du drame Force majeure. Mettant sa carrière d'actrice entre parenthèses, elle écrit en 2001 son autobiographie Call me crazy après s'être séparée d'Ellen DeGeneres. Ses apparitions à l'écran se font plus rares, elle accepte toutefois d'incarner une directrice d'hôpital dans John Q. (2002) et de jouer aux côtés de Nicole Kidman dans le drame psychologique Birth (2004).
Le début des années 2000 continue d'être faste pour la comédienne, qui goûte à nouveau au plaisir du métier d'actrice de cinéma, notamment grâce à la comédie d'horreur Suffering Man's Charity (2007), son rôle-titre dans Toxic Skies (2008), sa collaboration avec Ashton Kutcher dans Toy Boy (2009) et avec John C. Reilly dans Bienvenue à Cedar Rapids (2011).
Slalomant entre des comédies girly et légères (That's What She Said) et des films sous haute tension (Nothing Left to Fear, Black November),en 2014, elle est à l'affiche du drame identitaire Arthur Newman, aux côtés des acteurs britanniques Colin Firth et Emily Blunt.
