Enfant, Natacha Régnier rêve de cinéma en voyant Catherine Deneuve dans Peau d'âne. Après des cours de comédie dans des conservatoires de quartier, un ami lui propose en 1993 de tourner dans un court-métrage en noir et blanc, The Motorcycle girl. Deux ans plus tard, elle trouve un premier petit rôle dans Dis-moi oui d' Arcady et joue dans plusieurs téléfilms, mais c'est dans Encore(1996) de Pascal Bonitzer, où elle interprète une étudiante amoureuse de son prof de philo, interprété par Jackie Berroyer, que la comédienne est remarquée. Natacha Régnier connaît très tôt la consécration, puisqu'à 26 ans, elle partage avec sa partenaire Elodie Bouchez le Prix d'interprétation féminine à Cannes (1998) pour La Vie rêvée des anges d'Erick Zonca, qui suit l'errance de deux adolescentes en galère dans le Nord de la France. Sourire angélique et regard buté, elle campe une Marie tout en violence contenue, à l'opposé de l'extravertie Isa. Enchaînant avec Les Amants criminels d' Ozon, aux côtés de son quasi-homonyme Jérémie Renier, elle donne la réplique à de grands comédiens dans des films où ceux-ci incarnent une figure paternelle : Michel Piccoli dans Tout va bien, on s'en va, François Berléand dans La Fille de son père, et Michel Bouquet dans Comment j'ai tué mon père d'Anne Fontaine. Comédienne subtile et exigeante, Natacha Régnier alterne premiers longs-métrages et oeuvres de réalisateurs confirmés. A l'affiche de pas moins de 5 films en 2004, elle tourne avec des cinéastes aussi singuliers que sa compatriote Chantal Akerman (Demain on déménage), le metteur en scène de théâtre Luc Bondy (Ne fais pas ça !) ou le poète hors-mode Eugene Green (Le Pont des arts), mais aussi avec la jeune garde du cinéma d'auteur : Emmanuel Bourdieu (Vert paradis) et Orso Miret (Le Silence). Prenant bien soin de varier les genres, l'actrice incarne l'épouse de Benoît Magimel dans Trouble, glaçant thriller signé Harry Cleven.
Jeune auteur passionné par la manipulation et la confusion des sentiments, Emmanuel Bourdieu semble avoir trouvé son égérie, puisque l'actrice au teint diaphane apparaît dans ses trois longs métrages, Vert paradis (2003), Amitiés maléfiques et Intrusions (2008).
Par la suite, Natacha Régnier prête main forte à trois réalisateurs en début de carrière. Elle joue ainsi une mère en souffrance dans 1 journée de Jacob Berger (2009), vit une idylle à l'aéroport d'Orly devant la caméra de Angela Schanelec (id.), et incarne une épouse délaissée dans le drame de Pierre Vinour, Magma (2010).
