Après des études à la Guildhall School of Music and Drama, Rhys Ifans entame une carrière théâtrale au Pays de Galles en jouant dans les pièces The Government inspector et Hamlet au Theatre Clwyd, puis interprète des productions britanniques comme Songe d'une nuit d'été au Regent's Park et Under milk wood, mis en scène par Roger Michell au Royal National Theatre. C'est grâce à ce dernier et à son rôle de colocataire loufoque de Hugh Grant dans la comédie romantique Coup de foudre à Notting Hill qu'il accède à la consécration internationale en 1999.Avant que son visage émacié et sa silhouette filiforme ne soient connus du grand public, Rhys Ifans donne la réplique à son frère Llyr Ifans dans la comédie policière Twin town (1997), incarne un amant violent dans le film policier Mort clinique (1998) ainsi qu'un coursier-espion aux côtés de Patsy Kensit dans Janice l'intérimaire (1999). A partir de 2000, l'acteur se retrouve souvent cantonné dans des rôles de déjanté comme le prouvent ses prestations de truand, pro de la gâchette, dans Gangsters, sex & karaoké, d'affreux DJ officiant à Ibiza dans Kevin & Perry (2001) ou encore d'homme-singe dans Human nature (id.). Dans un registre plus raffiné et plus classique, Rhys Ifans prend pied dans la haute bourgeoisie britannique du XIXe siècle pour les besoins de Vanity fair, la foire aux vanités (2005), une adaptation de l'oeuvre de William Makepeace Thackeray signée Mira Nair.
Après avoir fait partie de la déjantée troupe de Good Morning England, les années 2010 le voient varier les genres : il joue dans Mr. Nobody de Jaco van Dormael, tient la tête d'affiche du biopic cannabique Mr. Nice et incarne le lunaire Xenophilius Lovegood dans Harry Potter et les reliques de la mort - partie 1 et 2. Le monde des blockbusters lui tend désormais les bras, puisqu'il est choisi pour se glisser dans la peau du Dr. Connors de The Amazing Spider-Man (2012), un scientifique qui se transforme en Lézard maléfique.
