Après avoir fréquenté l'équipe du Splendid, François Berléand débute sa carrière en apparaissant dans Martin et Léa d'Alain Cavalier en 1978. L'acteur enchaine alors les rôles secondaires dans les années 80, s'illustrant dans des comédies à succès comme Les Hommes préfèrent les grosses (1981) ou Marche à l'ombre (1984).Sa rencontre avec Pierre Jolivet donne un nouveau souffle à sa carrière cinématographique. Il tourne à de nombreuses reprises sous la direction du cinéaste, ce dernier lui offrant des rôles plus consistants dans Le Complexe du Kangourou (1986), Le Frère du guerrier (2002) ou encore Ma petite entreprise (1999). là , sa prestation de minable assureur lui permet d'obtenir le César du Meilleur second rôle en 2000. Cette récompense apparaît comme l'aboutissement d'un travail prolifique d'apparitions dans les oeuvres les plus diverses, l'acteur collaborant dans les années 90 avec les réalisateurs Bertrand Tavernier (L'Appât, Capitaine Conan), Jacques Audiard (Un héros très discret), Benoît Jacquot (Le Septième ciel) ou encore Catherine Breillat (Romance).Ignoble et cupide commandant français dans Le Prince du Pacifique (2000), il excelle dans les rôles de quarantenaires maladroits et dépassés par les événements, comme en témoignent ses compositions d'artiste peintre séducteur dans Les Ames câlines (2001), de "gentil flic" dans Le Transporteur (2002) et d'ingénieur informaticien à côté de la plaque dans Une employée modèle (2003). Cynique et manipulateur dans Mon idole (2002) de Guillaume Canet, il se montre on ne peut plus prolifique en 2004 en partageant l'affiche de nombreux films : Les Amateurs et Pour le plaisir, où il donne la réplique à Lorant Deutsch, le polar Le Convoyeur et Les Choristes, un des gros succès français de l'année.
il s'offre une jolie collaboration avec le cinéaste Claude Chabrol, qui l'imagine tour à tour en PDG voyou dans L'Ivresse du pouvoir (2006) et en écrivain prestigieux et pervers dans La Fille coupée en deux (2007). Il participe aussi au très célébré Concert de Radu Mihaileanu en 2009.
En 2010, il est au casting de six téléfilms mais ne néglige pas pour autant le cinéma, le comédien s'illustrant surtout dans des comédies : 15 ans et demi (2008), Ca$h (id.) et Le Siffleur (2010), premier film du comédien Philippe Lefebvre. Il accompagne également les débuts derrière la caméra de Sylvie Testud pour laquelle il interprète l'avocat de Juliette Binoche dans La Vie d'une autre (2012) et ceux devant la caméra d'Olivia Ruiz dans Un jour mon père viendra (id.), où il se retrouve en compétition avec Gérard Jugnot pour devenir le père idéal de la belle. La même année, il est l'ex-mari de Sophie Marceau dans Un bonheur n'arrive jamais seul, et prête sa voix pour la première fois à un personnage d'animation, le Lorax dans le film éponyme.
