Diplômé de l'Université de New York en 1987 et de la prestigieuse Tisch School of the Arts de New York, Molly Shannon démarre sa carrière de comédienne en animant à l'Up Front Comedy Theater de Los Angeles un spectacle improvisé, The Rob and Molly Show.Elle apparaît pour la première fois au cinéma dans Le Fantôme de l'opéra (1989) de Dwight H. Little et intègre, dès 1995, l'équipe de Saturday Night Live. là , elle campe des personnages loufoques comme Mary Katherine Gallagher, une écolière catholique binoclarde, qu'elle développe dans le long métrage Superstar (1999), et se lance dans des imitations de Liza Minnelli, Courtney Love et Monica Lewinsky. Parallèlement, elle tourne en guest star dans les séries télévisées Seinfeld et Mystères à Twin Peaks.Dès 1998, Molly Shannon s'intéresse davantage au cinéma et fait de la comédie son genre de prédilection. Elle enchaîne Happiness de Todd Solondz, Une nuit au Roxbury avec Will Ferrell, autre transfuge de Saturday Night Live, Mafia blues de Harold Ramis, College attitude aux côtés de Drew Barrymore, et Le Grinch de Ron Howard. Elle joue également à deux reprises sous la direction des frères Farrelly dans Osmosis Jones (2001) et Shallow hal (2002).
