Rossy De Palma n'a pas eu à courir les castings pour lancer sa carrière de comédienne. La jeune femme croise en effet régulièrement lors des nuits madrilènes le réalisateur Pedro Almodovar, qui lui offre son premier rôle dans le drame La Loi du désir (1987), une histoire tragique sur un homosexuel perturbé (Antonio Banderas) dans lequel elle incarne une reporter télé. Fasciné par sa beauté atypique, le célèbre cinéaste espagnol rappelle Rossy De Palma pour la diriger successivement dans Femmes au bord de la crise de nerfs (1988), Attache-moi ! (1990), Kika (1993) et La Fleur de mon secret (1995).Parallèlement à ces différentes prestations, l'actrice est souvent appelée à travailler hors des frontières de l'Espagne. Elle connait sa première expérience cinématographique française en 1992 dans la comédie dramatique Sam suffit, puis elle rejoint le casting international de Prêt-à -porter deux ans plus tard. La comédienne ibérique devient même en 1998 la tête d'affiche du film français Hors jeu, où elle campe une actrice ratée et fantasque prenant en otage de véritables vedettes du show business.Adepte de la comédie française, Rossy De Palma enchaîne les tournages sous la direction d'Alain Berberian (Le Boulet, 2002, où elle incarne la femme déjantée de Gérard Lanvin), de Chantal Lauby (Laisse tes mains sur mes hanches, 2003) et de Fabien Onteniente (People Jet set 2, 2004, où elle prend plaisir à se déhancher sur la scène musicale d'Ibiza).
On la voit aux génériques de Double zéro, de Mes copines, mais Rossy de Palma est toujours liée à Pedro Almodóvar : en 2009, elle joue un petit rôle dans ses Etreintes brisées.
La comédienne ibérique est également très appréciée dans nos contrées françaises ; en effet, on peut la voir dans les comédies 30 degrés couleur aux côtés de Lucien Jean-Baptiste et Une heure de tranquillité de Patrice Leconte où elle donne la réplique à Christian Clavier.
En 2015, l'actrice est choisi par les organisateurs du Festival de Cannes pour être membre de son prestigieux Jury présidé par les frères Coen. Elle est également à l'affiche en 2016 film de Pedro Almodovar, Julieta.
