Fils d'un animateur de talk-shows (et cousin de Miguel Ferrer), George Clooney fait dès son plus jeune âge des apparitions dans les émissions de son père. Souhaitant marcher dans les pas de celui-ci, il commence par étudier le journalisme. Excellent joueur de base-ball, il envisage aussi un temps de devenir professionnel, mais cet espoir est déçu, l'équipe qu'il rêvait d'intégrer ne l'ayant pas sélectionné.
Clooney se tourne alors vers le 7e art, mais ses débuts sont placés sous le signe de la série Z, avec des films aux titres aussi éloquents que Return to horror high (sa première apparition à l'écran en 1987) ou Le Retour des tomates tueuses en 1988. Ses prestations éveillent pourtant l'intérêt de producteurs de télévision qui lui confient le rôle d'un pédiatre dans une nouvelle série : Urgences. Clooney alias Doug Ross, fait des ravages dans les chaumières, ce qui lui permet de prendre un nouveau départ au cinéma -il ne quittera la série qu'en 1999. Il se voit offrir dès 1996 son premier grand rôle, celui d'un criminel, par le tandem chic et déjanté Robert Rodriguez-Quentin Tarantino (Une nuit en enfer). Choisi par la Warner pour camper l'homme chauve-souris dans Batman & Robin (1997), il se montre aussi à l'aise dans la comédie romantique (Un beau jour) que dans le film d'action (Le Pacificateur).
En 1998, sa composition de gentleman cambrioleur dans Hors d'atteinte fait l'unanimité, mais ce film marque surtout sa rencontre avec le cinéaste Steven Soderbergh, avec qui il crée la société de production Section eight en 2000 -il y restera associé jusqu'en 2006. Clooney devient son acteur-fétiche, aussi bien sur des films grand public (Ocean's eleven et ses suites, Twelve et 13) que sur un projet aussi audacieux que le remake de Solaris en 2002, S'il ne dédaigne pas le grand spectacle (En pleine tempête), le séducteur aux tempes grisonnantes, vu chez Malick (La Ligne rouge), participe plus volontiers à des oeuvres iconoclastes, comme Les Rois du désert en 1999, ou les comédies acides des frères Coen (l'odyssée O'Brother avec au bout du voyage un Golden Globe du Meilleur second rôle en 2001, Intolérable cruauté).
Vedette du petit écran ayant acquis le statut de star de cinéma, George Clooney se lance en 2002 un nouveau défi en passant derrière la caméra avec Confessions of a dangerous mind, premier opus très remarqué qui brosse le portrait d'un animateur de télé qui aurait travaillé pour la CIA. Il signe en 2005 son deuxième film, couvert de prix à Venise, Good night, a nd good luck., une plongée dans l'Amérique maccarthyste des années 50. Citoyen engagé, il joue dans des films qui abordent des thèmes d'actualité : les intérêts pétroliers américains (Syriana, avec à la clé un Oscar et un Golden Globe de Meilleur Second rôle en 2006) ou les pratiques peu reluisantes des multinationales (Michael Clayton, qui lui vaut sa première nomination à l'Oscar du Meilleur acteur en 2008). Il ne refuse pas pour autant le glamour ni le divertissement, aussi bien devant la caméra (l'exercice de style The Good German, Burn After Reading) que derrière, avec sa troisième réalisation, Jeux de dupes, une comédie sur le monde du football américain. Même si le film est un échec pour l'acteur réalisateur, on le retrouve la même année dans le film des frères Coen Burn After Reading où il joue le rôle de Harry Pfarrer, un marshall ayant une relation avec Katie Cox alias Tilda Swinton avec qui il avait déjà joué dans Michael Clayton.
On le retrouve en 2010 dans le nouveau film de Jason Reitman In the Air ainsi que dans Les Chèvres du Pentagone qui a été présenté au dernier festival de Venise. Il prête par ailleurs sa voix à un des personnages du Fantastic Mr. Fox de son ami Wes Anderson ; puis campe avec brio un tueur à gages sous pression dans The American, deuxième réalisation d'Anton Corbijn trois ans après Control.
Il réalise parallèlement deux autres longs-métrages, Jeux de dupes en 2008 et Les Marches du pouvoir en 2010, qui fait l'ouverture de la Mostra de Venise 2011. Le film est également nominé pour quatre Golden Globes (dont les plus prestigieux : meilleur film, réalisateur et acteur). Le cinéaste passe juste à côté des sélections des Oscars en 2014 en repoussant la sortie de son film le plus ambitieux : Monuments Men. Malgré tout nominé à Berlinale de cette même année, il s'agit de la plus grosse production dans laquelle George Clooney se soit impliqué à la fois devant et derrière la caméra. Il y donne même un petit rôle à son père Nick, aux côtés des plus grands acteurs de la profession, de Bill Murray à John Goodman avec qui il n'avait plus joué depuis O'Brother.
Deux films ont également beaucoup mis en avant son travail d'acteur en 2012-2013. The Descendants le voit remonter vers les Oscars, mais il se fait chiper la récompense du Meilleur Acteur par Jean Dujardin dans The Artist. Il obtient cependant le Golden Globes équivalent, faute de mieux. 2013 le voit s'enfoncer et plonger dans l'espace avec Gravity, auprès de Sandra Bullock. Bien qu'il n'ait qu'un second rôle dans le film d'Alfonso Cuaron, il participe à ce qui sera probablement considéré comme le film précurseur d'un nouveau type de cinéma
