Après un bref passage à Paris, pendant lequel il écrit une nouvelle en français : Mademoiselle O, Nabokov émigre aux États-Unis le 28 mai 19409 sur le Champlain10.
En 1941, Nabokov écrit pour la première fois un roman en anglais — un tournant majeur de sa carrière d'écrivain : La Vraie Vie de Sebastian Knight. Son style devient totalement abouti et le livre lui-même peut être présenté comme un manifeste de son travail.
Nabokov enseigne ensuite à l'université Cornell. Il est naturalisé américain en 1945. La publication d'Autres Rivages, un récit de ses souvenirs d'enfance, lui vaut une première reconnaissance littéraire aux États-Unis.
La consécration vient ensuite avec le succès de Lolita en 1955. Le roman fait scandale, est refusé par les éditeurs américains et doit être publié à Paris, mais la critique y reconnaît un chef-d'œuvre. Le livre est adapté au cinéma par Stanley Kubrick en 1962, puis de nouveau par Adrian Lyne en 1997. Cette histoire raconte l'amour passionné et charnel d'un Européen, Humbert Humbert, pour une jeune « nymphette » américaine de douze ans. Émaillé de références à Annabel Lee d'Edgar Allan Poe, Lolita est aussi une description passionnée des États-Unis et un chef-d'œuvre de poésie en prose.
Nabokov publie ensuite Feu pâle (1961), autre texte majeur, dont la construction autour de trois histoires imbriquées constitue une remarquable mise en abyme.
Nabokov se caractérise par la dextérité, l'ingéniosité de son style et par sa position d'auteur intermédiaire entre les littératures russe et américaine. En outre, une imagination débordante, l'usage de la parodie, de la satire, ainsi que des jeux de mots dans différentes langues contribuent à sa consécration.
En 1959, il s'installe en Suisse, sur la Riviera vaudoise, dans un grand hôtel de Montreux11, où il demeure jusqu'à sa mort. Il adapte alors ses premiers romans en russe dans des versions anglaises, souvent avec le soutien de son fils Dmitri. Nabokov prêtait beaucoup d'attention à la traduction de ses œuvres, relisant certaines d'entre elles. En particulier, sa correspondance montre le souci accordé aux traductions en suédois car nombreux étaient ceux qui pensaient que l'Académie suédoise attribuerait à Nabokov le prix Nobel de littérature.
Il travaille également de longues années à Ada ou l'ardeur, son dernier roman. Œuvre monumentale décrivant l'amour à l'érotisme torride entre Van Veen et sa sœur Ada, dans un univers fantasmé rappelant la Russie de la jeunesse de l'auteur, il est le livre « pour lequel j'aimerais que l'on se souvienne de moi », autre citation : « Il n'y a pas de libertin un peu ancré dans le vice qui ne sache combien le meurtre a d'emprise sur les sens. »
Il est enterré dans le cimetière de Clarens12.