Passionnée de théâtre, Cécile de France quitte la Belgique à l'âge de dix-sept ans pour s'installer à Paris, où elle entame sa carrière de comédienne. Elle débute par des stages d'art dramatique entre 1992 et 1994 chez Jean-Paul Denizon, puis étudie à l'école de la rue Blanche (l'ENSATT), où elle est découverte par l'agent artistique Dominique Besnehard.Cécile de France enchaîne alors les courts métrages (Tous nos voeux de bonheur (1997) de Jean-Pierre Améris, Le Mariage en papier (1999) de Stephanie Duvivier), les téléfims (La Balle au bond (1997) de William Crepin ; Nana (2000) d'Edouard Molinaro) ainsi que les pièces de théâtre (Le Baladin du monde occidental (1999) de Philippe Delaigue ; Electre (2000) mis en scène par Claudia Stavisky). En 2000, Richard Berry lui offre le rôle de l'irrésistible Laure, qui fait tourner la tête de Patrick Timsit, dans son premier long métrage, L' Art (délicat) de la séduction. Cette comédie lui permet de se faire connaître du grand public français.Faisant dorénavant partie des jeunes actrices de talent, Cécile de France prend l'habitude d'incarner des personnages féminins empreints d'un certain romantisme dans des longs métrages au sujet léger : L' Auberge espagnole (2002) de Cédric Klapisch, Irène (id.) d'Ivan Calbérac et A + Pollux (id.) de Luc Pagès. Mais en 2003, changement de registre avec Haute tension, un thriller horrifique d'Alexandre Aja où elle interprète une étudiante aux prises avec un tueur fou. En 2004, elle participe à sa première expérience américaine en figurant au générique du Tour du monde en 80 jours aux côtés de Jackie Chan et d'Arnold Schwarzenegger. Puis, elle forme avec Vincent Lindon le drôle de couple de loufiats imaginé par Etienne Chatiliez pour La Confiance règne (2004) avant de retrouver l'univers de Klapisch pour les besoins de la suite de l' Auberge espagnole, Les Poupées russes.
D'autres grands noms du cinéma français ne tardent pas à s'intéresser à elle : Danièle Thompson, qui lui propose de "chapoter" son film chorale Fauteuils d'orchestre (2006), Xavier Giannoli, qui l'imagine aux côtés de Gérard Depardieu dans Quand j'étais chanteur (2006), Roschdy Zem, qui tourne alors son premier long métrage en tant que réalisateur : Mauvaise foi (id.), ou encore Claude Miller, grâce à qui elle décroche une nouvelle citation au César de la Meilleure actrice pour la fresque romanesque Un secret (2007). Elle prête également sa voix au personnage de Sally dans Cars, la nouvelle production des studios Pixar.
Après avoir joué au théâtre dans la pièce Le Temps des cerises, la belle n'en oublie pas pour autant d'apparaître dans des projets ambitieux comme Mesrine : L'Instinct de mort (2008), où elle incarne l'une des compagnes du célèbre gangster, et Soeur Sourire (2009), biopic consacré à la célèbre religieuse, reine des hit-parades dans les années 60. Après cette parenthèse "pacifique", elle revient au polar pour former équipe avec Fred Testot dans Gardiens de l'ordre, un échec au box-office. La même année, Cécile de France répond à une annonce casting permettant de tourner avec la légende Clint Eastwood, qui la choisit pour son Au-delà, aux côtés de Matt Damon. Après cette incursion américaine, l'actrice retrouve des compatriotes belges dans la comédie dramatique Le Gamin au vélo des frères Luc et Jean-Pierre Dardenne.
Par la suite, Cécile prête à nouveau sa voix au personnage de Sally à l'occasion de la sortie de Cars 2. Puis, en 2012, elle retrouve Xavier Giannoli qui la dirige dans Superstar, une farce acide sur le monde des médias et de la télé-réalité. Elle est également au casting de Möbius, un thriller d'espionnage où son personnage vit un amour impossible avec celui incarné par Jean Dujardin. L'année 2013 marque ses retrouvailles avec Cédric Klapisch et son personnage d'Isabelle dans Casse-tête chinois, tandis qu'au cours de l'année 2015, elle se retrouve à l'affiche de deux films narrant une histoire d'amour.
Tout d'abord, En équilibre de Denis Dercourt, où la comédienne interprète une agent d'assurance ayant renoncé à devenir musicienne mais qui va peu à peu se reprendre à rêver alors qu'elle fréquente un cavalier, interprété par Albert Dupontel, souhaitant à tout prix remonter à cheval malgré un lourd handicap. Puis, La Belle Saison, le nouveau film de Catherine Corsini où la native de Namur incarne une jeune militante féministe au coeur des années 70, qui s'éprend éperdument d'une jeune fille originaire de la campagne, incarnée par Izïa Higelin.
Responsable du marketing de la cité papale dans la série HBO The Young Pope aux côtés de Jude Law, Cécile de France campe en 2017 la maîtresse de Django (Reda Kateb) dans le film d'Etienne Comar centré sur le célèbre musicien.
