Découverte par une agence de mannequin à l'âge de 15 ans, Carla Gugino est envoyée à New York mais rentre finalement à Los Angeles où elle poursuit sa carrière de modèle tout en intégrant des cours de comédie. Après des débuts dans diverses séries à succès (Madame est servie, Alf, Ferris Bueller, Code Quantum ou Falcon Crest), elle fait ses premiers pas sur grand écran dans la comédie Troop Beverly Hills (1989).Alternant seconds (Welcome home, Roxy Carmichael (1990), Blessures secrètes (1993), Miami Rhapsody (1995), Michael en 1996) et premiers rôles dans des productions plus modestes (Son in law (1993) ou Lovelife en 1997), elle poursuit parallèlement sa carrière télévisuelle dans des téléfilms et séries (Spin City, Chicago Hope). Elle participe également au clip du tube Always de Bon Jovi en 1994.En 1998, c'est la révélation avec son rôle de témoin-clé dans Snake eyes de Brian De Palma, puis dans le polar Judas Kiss de Sebastian Gutierrez, qu'elle coproduit. Lancée sur le chemin du succès, elle enchaîne avec Spy Kids de Robert Rodriguez, énorme succès commercial aux Etats-Unis, puis avec le torride Le Centre du monde de Wayne Wang. En 2001, elle donne la réplique à Jet Li dans The One, participe à The Jimmy show de Frank Whaley puis au téléfilm fantastique She Creature, produit par Stan Winston. En 2002, elle retrouve la famille de Spy kids pour Spy kids 2 : the island of lost dreams et Mission 3D Spy kids 3.
