Denzel Washington entreprend des études de biologie à la Fordham University, puis se tourne vers le théâtre. Il suit deux ans de formation à l'American Conservatory Theatre de San Francisco et joue à la fois les grands classiques et les pièces contemporaines, comme When the chickens come home to roost, où il incarne déjà Malcolm X. Il fait ses premières armes à la télévision en 1977 dans Wilma de Bud Greespan. Après un début au cinéma dans Carbon copy (1981), il tourne A soldier's story (Norman Jewison, 1984). Le personnage de Steve Biko, martyr de la lutte anti-apartheid dans Cry freedom (Richard Attenborough, 1987), lui vaut une nomination à l'Oscar du meilleur second rôle, récompense qu'il obtiendra finalement deux ans plus tard, pour sa prestation dans Glory (Edward Zwick).
En 1990, il entame une fructueuse collaboration avec Spike Lee, qui lui confie le personnage principal de Mo' better blues. Suivront en 1992 le biopic Malcolm X, une prestation pour laquelle Denzel Washington sera nommé à l'Oscar du Meilleur acteur, et treize ans plus tard le film de braquage Inside man (2005). En 1993, il revient à Shakespeare avec Beaucoup de bruit pour rien de Kenneth Branagh. La même année, Jonathan Demme le dirige en avocat de la partie civile dans Philadelphia. Denzel Washington incarne par la suite un journaliste d'investigation dans L'Affaire Pélican (Alan J. Pakula, 1993) et le second de Gene Hackman dans USS Alabama (Tony Scott, 1995).
Cet acteur s'impose à Hollywood et enchaîne des films aussi divers que Le Diable en robe bleue (Carl Franklin, qu'il retrouvera pour les besoins du polar Out of time) et Bone collector (Phillip Noyce, 1998). Avec Hurricane Carter (1999), il obtient à Berlin l'Ours d'argent du meilleur acteur et une nomination pour l'Oscar.
En 2002, il devient, après Sidney Poitier en 1964, le second comédien noir américain à remporter l'Oscar du Meilleur acteur pour sa prestation de flic ripou dans Training Day.
Passé à la réalisation avec le drame Antwone Fisher (2003), Denzel Washington se fait homme d'action devant la caméra, travaillant notamment avec les frères Tony (Man on fire, Déjà vu et L'Attaque du métro 123, remake des Pirates du métro) .
Denzel Washington côtoie également Ridley Scott pour American Gangster en 2007, dans un rôle où on ne l'attendait pas forcément, celui du véritable trafiquant de drogue Franck Lucas, faisant face à un policier intègre campé par Russell Crowe. S'en suit Unstoppable (2010), où le réalisateur de Top Gun, après s'être attaqué aux avions et aux bateaux, nous embarque à bord de différents transports ferroviaires. A l'approche de la soixantaine, l'acteur privilégie les films d'action et les rôles physiques (Le Livre d'Eli en 2010, Sécurité rapprochée en 2012, 2 Guns en 2014 ou encore The Equalizer la même année), excepté dans Flight (2013) signé Robert Zemeckis, dans lequel il livre une prestation de pilote d'avion alcoolique qui est mémorable.
En 2016, Denzel se glisse dans la peau du justicier Sam Chisolm dans Les 7 mercenaires, remake du classique de 1960. Il retrouve pour l'occasion Antoine Fuqua et Ethan Hawke. L'année suivante, le comédien retourne derrière la caméra pour réaliser Fences, un drame familial poignant dans lequel il fait équipe avec Viola Davis.
