C'est en 1983 que Rebecca De Mornay commence sa carrière au cinéma avec Risky business de Paul Brickman. Par la suite, sa filmographie s'est enrichie de films comme A bout de course de Andrei Konchalovsky en 1985 ou encore Backdraft de Ron Howard en 1991. Mais c'est Curtis Hanson qui en 1991 lui offre son rôle le plus substantiel dans La Main sur le berceau dans lequel son personnage s'immisce dangereusement dans le confort d'une famille a priori parfaite. Après Les Trois mousquetaires de Stephen Herek et L'Avocat du diable de Sidney Lumet en 1993, elle quitte progressivement le grand écran pour le petit en menant une carrière florissante à la télévision. En 2003, on la retrouve dans Identity de James Mangold aux côtés de John Cusack et Ray Liotta.
