Avec ses amis du Lycée Pasteur de Neuilly, Michel Blanc, Gérard Jugnot et Christian Clavier, Thierry Lhermitte suit des cours d'art dramatique parallèlement à des études d'économie. C'est avec ces derniers et les demoiselles Balasko et Chazel qu'il fonde la troupe comique du Splendid. Après avoir décroché quelques petits rôles dans de nombreux films, dont Que la fête commence (1974) et Des enfants gâtés (1977), tous deux réalisés par Bertrand Tavernier, le beau gosse de la bande connaît avec ses amis ses premiers succès en 1978-1979 avec Les Bronzés, l'adaptation de la pièce du Splendid Amour, coquillages et crustacés, et la suite "hivernale" Les Bronzés font du ski.
Malgré la "dissolution" de la joyeuse équipe après les cartons du Père Noël est une ordure (1982) et de Papy fait de la résistance (1983) et ce jusqu'aux retrouvailles des Bronzés 3 amis pour la vie (2006), Thierry Lhermitte prend plaisir, tout au long de sa carrière, à donner la réplique à ses éternels complices dont Josiane Balasko (Nuit d'ivresse, L'Ex femme de ma vie) et Gérard Jugnot avec qui il formera les tandems de La Fiancée qui venait du froid (1983), Les Rois du gag (1985) et Trafic d'influence (1999). Au début des années 80, il s'essaie au registre dramatique avec Stella (1983) et deux polars signés Serge Leroy : Légitime violence (1982) et L'Indic (1983). Usant de son physique de playboy, il séduit Isabelle Adjani dans Clara et les chics types (1981), joue les détectives privés dans Un été d'enfer (1984) et promet Le Mariage du siècle à Anémone en 1985.
Thierry Lhermitte accroît sa cote de popularité avec quelques comédies majeures comme la trilogie Les Ripoux (1984-2003), La Totale (1990) qui fera l'objet d'un remake américain, True lies, Un Indien dans la ville (1994) ou encore Le Dîner de cons (1998), adaptation de la célèbre pièce de Francis Veber qui attire en salles plus de 9 millions de spectateurs. Ces gros succès publics contrastent toutefois avec les échecs commerciaux rencontrés par Les Soeurs Soleil (1996), Le Prince du Pacifique (2000), Mauvais esprit (2003) et L'Américain (2004). La cinquantaine fringante, il ne perd rien de son pouvoir de séduction comme en témoignent ses prestations aux côtés de Claire Keim dans Le Roman de Lulu (2000), Kate Hudson dans Le Divorce (2003) et Elsa Zylberstein dans Qui perd gagne ! (2004). Il se montre également surprenant en détective à la dérive dans les très noirs Une affaire privée (2002) et Cette femme-là (2003) de Guillaume Nicloux.
Du drame à la comédie, Thierry Lhermitte s'essaie aux différents genres du cinéma, mais c'est surtout dans le registre de l'humour qu'il récolte ses plus grandes réussites. En effet, en 2005, le film Les Bronzés 3 amis pour la vie crée l'événement en réunissant pour la première fois depuis de nombreuses années la troupe du Splendid. L'année suivante, le comédien revient au grand écran dans le drame Le Noir (Te) Vous Va Si Bien de Jacques Bral.
En 2013, l'acteur campe avec brio un ministre dans la comédie Quai d'Orsay de Bertrand Tavernier aux côtés du très à la mode Raphaël Personnaz. Un rôle principal qui lui vaut les faveurs du public et des critiques. Après le très mal reçu film de potes Nos femmes (2015) de Richard Berry ,il surprend en se glissant dans la peau d'un cadre supérieur basé à Montréal qui change de vie en devenant promeneur de chiens dans La Nouvelle vie de Paul Sneijder (2016). En 2016 toujours, Thierry Lhermitte mène la vie dure à son futur gendre Arthur Dupont dans Ma famille t'adore déjà.
