La carrière de Matt Dillon commence sur un heureux hasard. A l'âge de quatorze ans, il est remarqué par des chercheurs de talents dans son lycée. Il se voit alors offrir le premier rôle de Violences sur la ville (1979) de Jonathan Kaplan. Sa performance ne passe pas inaperçue et lui permet de multiplier les rôles d'adolescents tourmentés. Il tourne notamment deux fois avec Francis Ford Coppola dans Outsiders (1983) puis Rusty James (1983), deux adaptations de la romancière Susan E. Hinton que le cinéaste tourne successivement.Au-milieu des années 1980, l'acteur s'oriente vers des rôles plus adultes. On le retrouve ainsi au côté de Gene Hackman dans le thriller Target (1985) d'Arthur Penn. Il tourne aussi plusieurs drames comme The Big Town (1987) ou Kansas (1988). En 1989, Matt Dillon est enfin reconnu comme un grand acteur pour son rôle de toxicomane dans Drugstore cowboy, le long métrage de Gus Van Sant. Il retrouvera le réalisateur six années plus tard pour Prête à tout dans lequel il est l'époux de Nicole Kidman. Au début des années 1990, il en a complètement fini avec son image d'adolescent. Il interpréte même un tueur psychopathe dans Un baiser avant de mourir (1991). Il est le leader d'un groupe grunge dans Singles (1992), le deuxième film de Cameron Crowe. Il s'engage par la suite dans des genres assez divers comme des films romantiques (Mr. Wonderful (1993) d'Anthony Minghella), des thrillers (Albino Alligator (1996) de Kevin Spacey, Sex crimes (1998) de John McNaughton) et des comédies (In & out (1997) de Frank Oz). C'est dans ce dernier registre qu'il connaît le plus de succès en interprétant un des soupirants de Cameron Diaz dans Mary à tout prix (1998) de Peter Farrelly et Bobby Farrelly. En 2002, il décide de passer derrière la caméra. Il écrit, réalise et tient le rôle principal de City of ghosts, un thriller dont l'action se déroule au Cambodge.
En 2005, Dillon fait un come-back remarqué sur les écrans : flic raciste en quête de rédemption dans Collision (qui lui vaut une nomination aux Oscar et aux Golden Globes), il interprète également (18 ans après Mickey Rourke, autre enfant terrible des années 80, dans Barfly) Hank Chinaski, le double littéraire de Charles Bukowski (Factotum).
Sur sa lancée, Dillon continue les comédies. Il voit ainsi son mariage menacé par le grand gamin Duprée joué par Owen Wilson, puis interprète l'arrogant Trip Murphy, champion invaincu de course automobile dans La Coccinelle revient. En 2006, il est le narrateur du documentaire New York Cosmos, sur une équipe de football américain. On peut le découvrir en procureur inquisiteur, s'opposant à la protection des sources de la journaliste Kate Beckinsale dans Le Prix du Silence. Il passe de l'autre côté de la loi le temps de Blindés, qui le place chef d'une bande de braqueurs. Braqueurs qu'ils combat en flic impitoyable dans Takers. En 2011, il est au casting du Dieu du carnage de Roman Polanski.
