Elevée dans la très conservatrice ville de Darian dans le Connecticut, Chloë Sévigny est une adolescente rebelle qui prend l'habitude de passer ses week-ends à New York, où elle fréquente les raves et les skaters du Washington square de Manhattan. A 18 ans, elle s'installe à New York et devient assistante de mode à Sassy Magazine. Elle est alors repérée par la styliste du groupe de rock Sonic Youth qui la fait défiler pour elle et figurer dans un clip du groupe.Elle apparaît pour la première fois à l'écran dans le très controversé Kids de Larry Clark, dans lequel elle interprète une adolescente qui apprend sa séropositivité. Ce tournage est sa première collaboration artistique avec son petit ami de l'époque, Harmony Korine (scénariste du film), qu'elle fréquente depuis l'adolescence. En 1997, elle tourne sous sa direction dans Gummo (1997) et le retrouve pour Julien Donkey-Boy (1999).Egérie du cinéma indépendant américain, Chloë Sevigny est remarquée en 1998 dans Les Derniers jours du disco, mais c'est avec Boys Don't Cry de Kimberly Peirce qu'elle connaît la consécration critique. Sa composition de jeune fille perdue et naive lui vaut d'être nommée en 2000 à l'Oscar et au Golden Globe du Meilleur second rôle féminin. Icône de la mode, Chloë Sevigny prouve qu'elle est aussi une actrice exigeante, travaillant avec les réalisateurs internationaux les plus audacieux : le Français Assayas (Demonlover), le Danois Lars von Trier (Dogville), ou encore l'enfant terrible du cinéma américain Vincent Gallo -elle joue le rôle de sa petite amie dans le sulfureux Brown bunny. A la fois spirituelle et émouvante, elle avait tout pour séduire le plus new-yorkais des cinéastes, Woody Allen (Melinda et Melinda, 2005).
Mais l'actrice branchée ne refuse pas pour autant l'entertainment (Zodiac de Fincher, 2007) ni même le cinéma de genre (le remake de Sisters).