Molly Parker débute sa carrière de comédienne sur petit écran, décrôchant de petits rôles dans de nombreux téléfilms et séries télévisées. En 1995, elle apparaît dans le court-métrage Les Ailes du courage de Jean-Jacques Annaud, mais c'est un an plus tard, avec le long-métrage Kissed, qu'elle se révèle avec le rôle d'une jeune fille amoureuse et obsédée par la mort.Molly Parker s'illustre ensuite dans Wonderland de Michael Winterbottom, Sunshine d'Istvan Szabo, puis Le Fantôme de Sarah Williams, une production de Jodie Foster dans laquelle elle côtoie Billy Crudup et Jennifer Connelly.En 2001, la comédienne tient la vedette du drame érotique Le Centre du monde de Wayne Wang. Deux ans plus tard, elle est au côté de John Cusack dans Max, long-métrage relatant l'adolescence du dictateur Adolf Hitler.
Egalement à l'affiche du drame Nine lives (2004), elle incarne l'épouse du détective Louis Simo (Adrien Brody) dans le thriller Hollywoodland (2006).
