Fils des comédiens Gérard Depardieu et Elisabeth Depardieu.Guillaume Depardieu se familiarise dès l'enfance avec le milieu du cinéma. Son père l'emmène parfois sur les plateaux de tournage : il est ainsi figurant dans Pas si méchant que ça (1974), Jean de Florette (1986) ou encore Cyrano de Bergerac (1990).Mais c'est à Alain Corneau qu'il doit son premier grand rôle avec Tous les matins du monde (1991). Il y incarne Marin Marais jeune alors que son père tient le rôle de Marais adulte. En 1993, le cinéaste et ami Pierre Salvadori lui propose d'interpréter un tueur à gages formé par Jean Rochefort dans Cible émouvante. Leur fructueuse collaboration se poursuit avec les comédies Les Apprentis (1995) et Comme elle respire (1997). Sa prestation de Fred, le colocataire et ami glandeur de François Cluzet dans Les Apprentis, lui permet de remporter en 1996 le César du Meilleur espoir masculin.Dès lors, ce grand blond à la fois drôle, rebelle et rêveur emprunte le chemin du succès. Directeur d'une agence matrimoniale dans Alliance cherche doigt (1997) de Jean-Pierre Mocky, il incarne un soldat amoureux de Clotilde Courau dans Marthe (id.) de Jean-Loup Hubert. Malgré des problèmes de drogue, Guillaume Depardieu se rend à Cannes pour présenter en 1999 Pola X de Leos Carax. Il y incarne le fils de Catherine Deneuve.S'étant assagi, cet écorché vif est à l'affiche de trois films en 2002 : Comme un avion de Marie-France Pisier, Peau d'ange de Vincent Perez et Aime ton père, un drame de Jacob Berger dans lequel il donne la réplique à son propre père.
