Formé à la stand-up comedy, Denis Leary n'a pas toujours obtenu des rôles à sa hauteur. D'abord cantonné à des rôles d'irlandais brutaux dans des séries B (Demolition man), il a progressivement démontré l'étendue de ses qualités d'acteur en passant de la comédie romantique (Pour l'amour de l'art) au thriller (Jugé coupable), en passant par les voix de film d'animation (L'âge de glace).
Né à Worcester, dans le Massachussets, Denis Leary est le fils d'immigrés irlandais. Il fait ses études à la prestigieuse Université d'Emerson, à Boston où il crée un Atelier théâtral dans lequel il enseignera cinq années durant. D'une nature comique, il commence à écumer les scènes de Boston dès le début des années 80, se produisant dans une sitcom local et forgeant sa personnalité dans son one-man show.
Le succès de son spectacle "No Cure for Cancer" lui permet d'asseoir sa réputation en tant que comique et de débuter au cinéma à la fin des années 80. Il donne ainsi la réplique à Samuel L. Jackson dans Strictly Business en 1991 et fait l'affiche de la comédie potache avec Emilio Estvevez Alarme Fatale deux ans plus tard.
Sous-exploité, essentiellement utilisé dans des seconds rôles nerveux (eu égard à son profil d'irlandais robuste), il navigue le plus souvent dans des films d'action de série B (Demolition man, Underworld) ou dans des comédies romantiques comem Pour l'Amour de l'art (1996).
Néanmoins, à force d'abnégation et de belles prestations (chez Ted Demme dans Tel est pris qui croyait prendre) il attire l'attention de réalisateurs de renom qui font confiance à sa palette de jeu nuancé. M. Night Shyamalan le fait tourner dans un de ses premiers films Wide awake (1998), Barry Levinson en fait un de ses Hommes d'Influence (1997), tandis que John MacTiernan l'intègre au casting de son remake de L'Affaire Thomas Crown (1999).
Egalement collaborateur régulier de Joe Dante (Small Soldiers), il prête volontiers son débit de paroles si particulier à des dessins animé comme 1001 Pattes, mais surtout au rôle de Diego, le tigre aquaphobe de la saga L'Âge de glace (3 épisodes entre 2002 et 2009).