Catalina Sandino Moreno s'intéresse très tôt au théâtre et à la scène. En 1997, elle intègre l'Académie de Théâtre Ruben Di Pietro de Bogota, y jouant notamment les pièces La Chambre noire de Tennessee Williams ou Laughing wild de Christopher Durang. Au terme d'un vaste casting effectué en Colombie, elle est choisie pour tenir en 2004 le rôle principal de Maria, pleine de grâce, l'histoire d'une "mule" de trafiquants de drogues. Réalisé par l'Américain Joshua Marston, le film est un succès international primé à Sundance, Deauville et Berlin, où Catalina Sandino Moreno décroche le Prix d'Interprétation féminine.
