Né en Virginie, Patrick Wilson a grandi à St. Petersburg, en Floride. Également chanteur et compositeur, il a passé une licence à la Cargenie-Mellon University de Pittsburgh avant d’aller s’établir à New York pour y entamer sa carrière sur scène. Il a joué dans plusieurs pièces et comédies musicales puis a tenu le rôle principal, celui de Billy Bigelow, dans la reprise par Cameron Macintosh du spectacle de Rodgers & Hammerstein Carousel.
Applaudi pour la première fois dans l’adaptation musicale off-Broadway de Bright Lights, Big City, pour laquelle il obtient son premier Drama League Award et une citation au Drama Desk Award, il est ensuite la vedette de la comédie musicale Fascinating Rhythm à Broadway, une revue des chansons de George et Ira Gershwin, et remporte un autre Drama League Award. Patrick Wilson s’est aussi produit en Californie dans L’oeuvre de Dieu, la part du Diable à Los Angeles et dans Doux oiseau de jeunesse au La Jolla Theatre.
Patrick Wilson a été nommé à deux reprises au Tony Award du meilleur comédien pour un spectacle musical. Il a obtenu sa première nomination pour sa création du rôle de Jerry Lukowski dans le succès de Broadway The Full Monty, qui lui a aussi valu d’être cité au Drama Desk, au Drama League Award et à l’Outer Critics Circle Award, et d’être cité par Time Out New York parmi « les meilleures prestations théâtrales de l’année 2000 ».
Patrick Wilson a obtenu sa seconde nomination au Tony Award du meilleur comédien dans une comédie musicale pour son portrait de Curly dans la reprise par Trevor Nunn de la comédie musicale de Rodgers & Hammerstein Oklahoma !.
Au cinéma, Il a incarné le lieutenant-colonel William Barret Travis dans Alamo de John Lee Hancock, aux côtés de Jason Patric, Dennis Quaid et Billy Bob Thornton.
Côté télévision, Patrick Wilson a été cité au Golden Globe et à l’Emmy Award pour sa prestation dans l’adaptation par Mike Nichols de la pièce de Tony Kushner Angels In America, aux côtés de Meryl Streep, Emma Thompson, Al Pacino et Mary Louise Parker. Angels In America a reçu le Golden Globe et l’Emmy Award 2004 de la meilleure mini-série.
Patrick Wilson était Raoul de Chagny face à Gérard Butler dans Le Fantôme De L'Opéra de Joel Schumacher, avec Emmy Rossum et Miranda Richardson, d’après la comédie musicale à succès créée par Andrew Lloyd Webber. En 2006, il joue un trentenaire à la sexualité ambiguë dans Hard Candy de David Slade. Peu après, il interprète le mari de Jennifer Connelly dans le drame Little Children.
Ses rôles au cinéma deviennent ensuite de plus en plus varié. comme en 2008 où il se retrouve face à un flic raciste interprété par Samuel L. Jackson dans le thriller Harcelés, ainsi que dans Watchmen - Les Gardiens et Les Passagers aux côtés d'Anne Hathaway et David Morse.
En 2010, il est au casting de la version film de l'agence tout risque, célèbre série tv us, L'Agence Tous Risques, avant de se tourner vers la comédie avec Une Famille Très Moderne et la romance dans Morning Glory. Mais fort de ses capacités à passer d'un genre à l'autre, Patrick Wilson tourne la même année pour James Wan (Saw) dans le rôle d'un père de famille confronté à la possession diabolique de son enfant dans Insidious.
En 2011, on le retrouve dans le film à suspens The Ledge avant qu'il ne décroche le premier rôle de la série A Gifted Man dans laquelle il incarne un chirurgien réputé confronté aux vision fantomatiques de son ex-femme décédée. L'année suivante, Patrick Wilson donne la réplique à Charlize Theron dans deux films très différents : la comédie de Jason Reitman Young Adult et le préquel de Ridley Scott, Prometheus.
