Theodore Melfi est le producteur, scénariste et réalisateur de ST. VINCENT dans lequel il dirigeait Bill Murray, Melissa McCarthy, Naomi Watts, Terrence Howard, Kimberly Quinn et Chris O’Dowd. Le film, coproduit par Peter Chernin, Fred Roos et Jenno Topping, est sorti en octobre 2014 chez The Weinstein Company. Adapté d’une idée de sa fille, ST. VINCENT raconte l’amitié improbable entre un petit garçon et un homme incompris au grand cœur. Il a été nommé à deux Golden Globes (meilleure comédie, meilleur acteur), quatre Critics Choice Awards (meilleure comédie, meilleur acteur, meilleure actrice, meilleur jeune acteur) et un SAG Award (meilleure actrice dans un second rôle).
Réalisateur de publicités accompli, Theodore Melfi a mis en scène plus de 100 spots publicitaires dont le célèbre « Pizza Guy » pour MTV avec la légende du cinéma pour adultes Ron Jeremy. Ce spot (et celui pour Budweiser intitulé « Oh My G-d ») lui ont valu de figurer parmi les 15 meilleurs réalisateurs sélectionnés par le magazine SHOOT dans le cadre des Clio Awards. Pour la publicité pour le Festival du film de Los Angeles intitulée « Playground », il a remporté le Silver Award aux London International Advertising & Design Awards et a été cité au prix du meilleur jeune réalisateur à Cannes.
En tant que scénariste, Theodore Melfi a récemment écrit BRAQUAGE À L’ANCIENNE réalisé par Zach Braff pour New Line Cinema, le remake du film de Martin Brest GOING IN STYLE. Le film sortira en avril 2017. On lui doit aussi les scénarios de I AM ROSE FATOU, sélectionné sur la Hit List 2010, qui raconte l’histoire d’amour de deux bons à rien qui se rencontrent par le biais d’une arnaque, et l’adaptation de The Tender Bar, le best-seller du New York Times de J.R. Moehringer, produite par Peter Chernin et Jenno Topping pour Sony/Columbia. Il travaille en outre actuellement à l’écriture de FRUIT LOOPS, une comédie dramatique originale pour Fox 2000 dans la veine de VOL AU-DESSUS D’UN NID DE COUCOU de Milos Forman.
