Vincenzo Natali déclare souvent que sa passion pour le cinéma est née le jour où il a vu La Guerre des étoiles pour la première fois. Il tourne alors très jeune son premier film en Super 8, un space opéra intitulé Dark force, puis intègre quelques années plus tard le studio d'animation Nelvana grâce à son don pour le dessin. Attiré dans un premier temps par la bande dessinée, Vincenzo Natali continue de manipuler la caméra sur des courts métrages présentés dans de nombreux petits festivals.Après son entrée dans une école de cinéma canadienne, le futur cinéaste réalise un court métrage particulièrement remarqué, Elevated, sur l'histoire d'un ascenseur possédé. Remarqué au point que l'école lui alloue un budget pour réaliser son premier long métrage. Avec 350 000 dollars, Vincenzo Natali met en scène les délires claustrophobiques de six personnes coincés dans le labyrinthe d'un Cube diabolique. L'ingéniosité de sa mise en scène (dans un décor unique) lui vaut de nombreux prix, dont le Grand Prix au Festival de Gerardmer en 1999. Il retrouve en 2002 la veine fantastique et paranoiaque pour son second long métrage, le film d'espionnage futuriste Cypher, emmené par Jeremy Northam et Lucy Liu.
