A vingt-sept ans, Brenda Blethyn quitte son emploi de secrétaire et s'inscrit dans une école d'art dramatique. Elle devient actrice de théâtre et de télévision en Angleterre. Elle apparaît au cinéma dans Les Sorcières (1990, Nicolas Roeg) et Et au milieu coule une rivière (1992, Robert Redford). déjà connue en Grande-Bretagne, elle acquiert une certaine notoriété dans le reste du monde grâce à son rôle dans Secrets et mensonges (1996, Mike Leigh). Pour ce film, elle remporte d'ailleurs le prix d'interprétation féminine au festival de Cannes. Elle poursuit dans la veine d'un cinéma typiquement anglais avec Little Voice (1998, Mark Herman) et Saving Grace (2000, Nigel Cole). Entre rire et émotion, elle incarne avec justesse des personnages de prolétaires confrontées à des situations qui les dépassent. Les rôles de mère paumée semblent lui porter chance : sa performance dans Little Voice lui vaut une nomination à l'Oscar du meilleur second rôle féminin.Elle fait quelques incursions dans le cinéma américain et notamment dans des films biographiques, tels que Citizen Welles (Benjamin Ross, 1999) et Anne Frank (2001, Robert Dornhelm). En 2002, elle incarne une mère qui prostitue son propre fils dans Sonny, première réalisation de Nicolas Cage. La même année, elle prête sa voix au dessin animé La Famille Delajungle le film.
