Un temps secrétaire de la comédienne Corinne Luchaire, elle rencontre Yves Allégret en 1943. Leur fille Catherine naît le 9 avril 1946. Cette même année, sa carrière est lancée avec le film Macadam pour lequel elle obtient le Prix Suzanne Bianchetti en 1947. Ils se marient en 1948. Allégret donne à Simone Signoret ses premiers rôles importants, notamment dans Dédée d'Anvers. En août 1949, sur un coup de foudre pour Yves Montand rencontré à Saint-Paul de Vence, elle quitte Yves Allégret. Sitôt divorcée, elle épouse Montand en décembre 1951 avec qui elle partagera le restant de sa vie.
Le 4 avril 1960, elle obtient l'Oscar de la meilleure actrice pour son interprétation dans le film Les Chemins de la haute ville (Room at the top) de Jack Clayton. Elle est la seconde actrice française à recevoir ce prix, après Claudette Colbert qui l'a reçu en 1935 pour son rôle de Ellie Andrews dans New York-Miami. Toutefois, Claudette Colbert ayant quitté la France en bas âge et ayant été naturalisée américaine, Simone Signoret est souvent considérée comme la première actrice française à avoir obtenu cette récompense. Il faudra attendre 1997 et le sacre de Juliette Binoche pour Le Patient anglais puis 2008 avec Marion Cotillard à Los Angeles pour qu'une autre actrice française lui succède. Durant son séjour aux États-Unis pour recevoir son Oscar, Simone Signoret et Yves Montand rencontrent Marilyn Monroe, alors mariée à l'écrivain Arthur Miller. Les deux couples sympathisent et Marilyn impose Yves Montand à ses côtés dans le film Le Milliardaire de George Cukor. Simone Signoret retourne en France tandis qu'une liaison passionnée — et connue de tous — se noue entre Montand et Marilyn pendant quelques mois. L'acteur français rejoint cependant son épouse après la promotion du film. Lorsque des années plus tard, un journaliste évoquera avec Signoret cette liaison, elle répondra qu'elle regrettait simplement que Marilyn Monroe n'ait jamais su qu'elle ne lui en avait pas voulu.
De retour en France après avoir tourné quelques films aux États-Unis entre 1965 et 1968, Simone Signoret incarnera des rôles forts et puissants, parfois politiques comme dans L'Aveu de Costa-Gavras.
En 1976, elle publie son autobiographie : La nostalgie n'est plus ce qu'elle était, et en 1985 le roman : Adieu Volodia.
En 1977, son interprétation de Madame Rosa dans le film La Vie devant soi, lui vaudra le César français de la meilleure actrice.
À partir de 1981, la santé de Simone Signoret (qui fume et boit beaucoup) se détériore sérieusement : elle subit une première opération à la vésicule biliaire, puis elle devient progressivement aveugle, ne distinguant plus à terme que la silhouette des objets.
Ses apparitions à l'écran deviennent rares, malgré la poursuite de sa carrière cinématographique. Une de ses dernières apparitions marquantes est dans l'émission 7 sur 7 présentée par Anne Sinclair où elle a demandé à la journaliste de présenter à la caméra le logo de SOS racisme "Touche pas à mon pote".
Atteinte d'un cancer du pancréas, elle subit une dernière intervention chirurgicale en août 1985 mais dont le résultat est voué à l'échec.
Elle meurt à son domicile le 30 septembre 1985 vers 7 h 30 à l'âge de 64 ans. Elle est inhumée au cimetière du Père Lachaise, et repose désormais aux côtés de son mari Yves Montand, décédé quelques années plus tard en 1991.
