Après des études en arts et en anglais à l'Université du Michigan, Selma Blair s'oriente vers une carrière de photographe. Elle se rend à New York et ne tarde pas à s'inscrire au Conservatoire Stella Adler, où un agent la découvre et lui fait signer son premier contrat publicitaire. Selma Blair fait ses débuts devant la caméra en apparaissant dans In & out (1997) de Frank Oz et Big party (1998) de Harry Elfont et Deborah Kaplan, avant de devenir en 1999 et ce durant deux ans la vedette de la série télévisée australienne Zoe. Mais c'est Sexe intentions (1999), un film de Roger Kumble librement inspiré des Liaisons dangereuses, qui la révèle véritablement au public adolescent. Elle se voit d'ailleurs décerner avec sa partenaire Sarah Michelle Gellar le MTV Movie Award du Plus Beau Baiser et obtient une citation au MTV Movie Award du Meilleur Espoir Féminin ainsi que le Movieline Magazine Award.Selma Blair enchaîne ensuite des comédies féminines La Revanche d'une blonde (2001) de Robert Luketic, Allumeuses ! (id.) de Roger Kumble, mais également des films au sujet plus grave Storytelling (2001) de Todd Solondz et Highway (id.) de James Cox.En 2004, la belle surfe sur la vague des super-héros de comic books en prêtant main forte à Ron Perlman dans l'adaptation Hellboy de Guillermo Del Toro. Alternant toujours entre productions hollywoodiennes et films indépendants, elle apparaît dans En bonne compagnie (de Paul Weitz), en jeune épouse dépressive, et en accro du sexe déjantée dans le délirant A dirty shame de John Waters tous deux sortis en 2005. Ce dernier lui prédit d'ailleurs une "carrière impressionnante et longue comme celle de Johnny Depp."
