Après l'école de la Rue Blanche, Sam Karmann interprète de petits rôles dans Le Grand Pardon (1982), puis Le Grand Carnaval (1983) d'Alexandre Arcady et joue les utilités dans quelques longs métrages, en premier lieu ceux de Roger Hanin (Train d'enfer (1984); La Rumba (1987)). Il retrouve le comédien grâce à la série Navarro dans laquelle il incarne l'un des mulets du héros à partir de 1989.Au théâtre il accompagne le couple Agnès Jaoui/Jean-Pierre Bacri et participe à la création de la pièce Cuisine et dépendances en 1991. Il reprend le rôle de Jacques dans le film homonyme en 1993 et enchaîne en 1994 avec le rôle du serial-killer de La Cité de la peur. Alors qu'il commence à devenir populaire comme comédien, Sam Karmann a déjà engagé une carrière de réalisateur. Son premier court, Omnibus, est très remarqué et obtient une Palme d'Or à Cannes en 1992 et un Oscar en 1993. Il signe ensuite une premier long métrage adapté d'un roman, Kennedy et moi, servi par son ami Jean-Pierre Bacri. En 2003, il sort son second long : A la petite semaine tout en continuant à tenir des seconds rôles dans des comédies (Le Goût des autres d'Agnès Jaoui, 2000; Monsieur Batignole de Gérard Jugnot (2002)).
Son troisième opus, La Vérité ou presque, est l'adaptation du roman homonyme de Stephen McCauley, un film choral sur la loi des apparences et celle du désir.
