Lucy Liu a étudié lors de son parcours universitaire les cultures et langues orientales à l'University of Michigan, dont elle ressort diplômée. Elle réussit à développer parallèlement à ses études de sérieuses aptitudes artistiques en danse, chant et théâtre, décrochant même le rôle principal d'une pièce produite par son université, Alice au Pays des merveilles. Cette expérience la pousse à devenir comédienne, et Lucy Liu part dès la fin de son cursus s'installer à Los Angeles y courir les auditions.Après avoir tenu le rôle d'une ancienne petite amie de Tom Cruise dans Jerry Maguire en 1996, Lucy Liu acquiert une première notoriété par le biais du petit écran, multipliant les apparitions dans des séries télévisées à succès (Beverly Hills, Urgences, X-Files...) avant de décrocher en 1998 l'un des rôles phares de la série Ally McBeal, l'avocate autoritaire et cinglante Ling Woo. La même année, elle obtient son premier rôle d'importance dans le film noir Payback, avec Mel Gibson, où elle incarne une tueuse adepte des amours sado-masochistes.L'actrice s'impose définitivement sur le grand écran grâce au rôle d'Alex Munday, l'une des agents du trio de choc et de charme de Charlie et ses drôles de dames en 2000. Profitant de son image de femme glaciale et castratrice, Lucy Liu jongle dès lors entre films d'action (Ballistic : Ecks vs. Sever en 2002, Charlie's angels 2 - les anges se déchaînent en 2003) et participations savoureuses dans des rôles de caractérielles pour des comédies (Hotel en 2001, Chicago en 2002). Elle s'éloigne pourtant de ce registre en 2002 devant la caméra de Vincenzo Natali pour le film d'anticipation Cypher, dans lequel elle joue une mystérieuse et sensible espionne, avant de retrouver très vite un personnage redoutable de tueuse pour les besoins de Kill Bill (Quentin Tarantino, 2003).
