Diplômée de l’université des arts Fredonia à New York, Mary McDonnell rejoint la prestigieuse troupe de théâtre Long Wharf, avec laquelle elle va fouler les planches de Broadway pendant plus de vingt ans. Dans les années 1980, la comédienne joue quelques petits rôles remarqués, au cinéma et à la télévision, comme dans la sitcom E/R où débute un certain George Clooney. Mais Mary crève le grand écran dans Danse avec les loups de et avec Kevin Costner, obtenant ainsi sa première nomination aux Oscars et aux Golden Globes en tant que second rôle. S’en suit un autre long-métrage très apprécié du public, Passion Fish, qui lui vaut d’être nommée pour une deuxième fois aux Oscars, mais cette fois-ci en concourant pour la catégorie meilleure actrice.
Parallèlement à sa carrière télévisuelle, Mary McDonnell joue dans de nombreux films acclamés par la critique, tels que Donnie Darko avec Jake Gylenhaal ou encore Margin Call avec Kevin Spacey.
