Né le 28 décembre 1922 à New York, Stanley Martin Lieber apprécie très jeune la lecture et l'écriture, et intègre à 18 ans la rédaction de Timely Comics, qui édite à l'époque les premières aventures de Captain America. Stan Lee signe son premier scénario sur ce titre en mai 1941, et travaille ainsi brièvement avec le dessinateur Jack Kirby. Ce dernier, quittant Timely Comics peu de temps après en compagnie de Joe Simon, laisse Stan Lee dans un poste de rédacteur en chef qu'il n'abandonna que pour rejoindre l'armée de 1942 à 1945.
Au cours des années 50, Timely Comics prend le nom de Atlas Comics et édite
des histoires de science-fiction, des westerns, des thrillers et des romances, que Stan Lee scénarise sans grande conviction. C'est en 1961 qu'il a finalement le déclic : faisant de nouveau équipe avec Jack Kirby, sous le label désormais célèbre de Marvel Comics, il crée un groupe de super-héros appelés Fantastic Four, constituant un contrepoint aux personnages trop parfaits de DC Comics.
Les années qui suivent sont celles de la prolixité pour Stan Lee. En 1962, il crée Spider-man avec le dessinateur Steve Ditko et Hulk avec Jack Kirby. En 1963, les X-men avec Jack Kirby, Iron Man avec Don Heck et Docteur Strange (un personnage qui satisfait le penchant de Stan Lee pour les envolées lyriques) avec Steve Ditko. En 1964, il remet au goût du jour les légendes nordiques avec Thor et invente le super-héros aveugle Daredevil.
Il scénarise la plupart de ces séries jusqu'aux années 70, et cesse progressivement cette acitvité pour se contenter de gérer Marvel Comics. A la fin des années 80, il quitte Marvel pour devenir un électron libre, un héros-sans-emploi adulé exclusivement pour son travail passé. Son activité publique dans les années 90 et 2000 se résume essentiellement à des apparitions en guest star dans les films adaptés de ses créations. Il annonce régulièrement la création de nouveaux super-héros (le dernier qu'il écrivit pour Marvel était Ravage 2099, en 1993), mais les années 60 sont finies depuis bien longtemps.
En 2011, il parraine la création de trois nouveaux super-héros chez BOOM Studios, mais son nom sur la couverture semble être une mention purement honorifique (de même que son salaire !). Précédemment, il a réinventé Superman en 2001 pour DC Comics (il n'avait jamais travaillé pour eux avant).
