Will Patton fréquente l'école des arts de l'université de Caroline du sud moins d'un semestre avant d'en être renvoyé. Il débarque à New York, où il vit de petits boulots, tout en étudiant à l'Actor's Studio aux cotés de Lee Strasberg.Après quelques prestations remarquées au théâtre (notamment dans A Lie of the Mind, au début des années 80) ou à la télévision, il débute sa carrière au grand écran dans Variety en 1983, film militant et féministe réalisé par Bette Gordon. Mais c'est un petit rôle, celui de Joe, le livreur du Mystère Silkwood (Mike Nichols, 1983) qui le fait véritablement connaître. Entre deux épisodes du soap opera Ryan's Hope, il enchaîne avec d'autres seconds rôles dans des comédies (Recherche Susan désespérement (1985) avec Madonna), des thrillers (After Hours (1985) de Martin Scorsese), des drames (The Rapture, de Michael Tolkin, en 1991), et des comédies dramatiques (In the Soup, 1992). Dans les années 90, il incarne souvent des loosers sympathiques mais plein de défauts comme ?Chick' l'un des astronautes, accro au jeu, d'Armageddon, ou Nicoletti, le flic jaloux de Copycat, et incarne le terrifiant général Bethlehem du Postman (1997).En 2000, il partage la vedette avec Denzel Washington du Plus beau des combats, et en 2002 donne la réplique à Richard Gere dans le thriller mêlé d'horreur La Prophétie des ombres.
S'affichant principalement dans des films d'action ou policiers, il est à l'affiche de The Punisher (2003), Nom de code : Le Nettoyeur (2006) ou encore L' Elite de Brooklyn (2010), dans lequel il prête à nouveau ses traits à un policier... La même année, il revient au thriller avec Phénomènes Paranormaux, une histoire basée sur les disparitions mystérieuses de plusieurs personnes en Alaska, aux côtés de Milla Jovovich et Elias Koteas.
