Durant sa jeunesse, Danny Trejo connaît la drogue, l'alcool et la violence. C'est au cours d'un séjour à la prison de San Quentin, pour vol et trafic de stupéfiants, qu'il se lie d'amitié avec Edward Bunker, futur auteur et scénariste de Animal Factory. Après avoir suivi un programme de désintoxication, il se tourne vers le cinéma et prête sa voix en 1983 pour les besoins de Le Marin des mers de Chine de Jackie Chan. Passionné de boxe, Danny Trejo entraîne Eric Roberts sur le tournage de A bout de course (1985) de Andrei Konchalovsky et décroche un rôle de boxeur dans ce film.Dès lors, grâce à son physique patibulaire et ses tatouages, il se spécialise dans les rôles de durs à cuire, interprétant soit de dangereux détenus (Haute sécurité (1989) ; Les Ailes de l'enfer (1997) ; Animal factory (2000), dont il est également coproducteur), soit des hommes de main monolithiques (Les Princes de la ville (1993) ; Heat (1995) ; Desperado (id.) Six jours sept nuits (1998) ; Piège fatal (1999) et Salton sea (2001)).
Danny Trejo est célèbre pour son visage aux traits marqués, souvent affublé d'une longue moustache, et ses tatouages (son torse est recouvert par le tatouage d'une femme portant un sombrero). Il joue souvent des rôles de méchants, bien qu'on puisse également le voir en "gentil" dans la quadralogie Spy Kids de Robert Rodriguez ou dans le film Heat de Michael Mann ou encore dans le remake Halloween de Rob Zombie.
Il est le seul acteur à apparaître dans les 3 épisodes de Une nuit en enfer, bien que jouant 2 personnages différents (Razor Charlie et Razor Eddie). Acteur fétiche de Robert Rodriguez, il incarne souvent dans ses films des personnages portant des noms de couteaux : Machete dans Spy Kids et le film éponyme, Razor Charlie dans la série des Une nuit en enfer, Navajas (lames en espagnol) dans Desperado, et Cuchillo (couteau en espagnol) dans Predators.
Il a fait des apparitions dans de très nombreuses séries télévisées, dont notamment : Alerte à Malibu, Le Rebelle, Walker, Texas Ranger, X-Files : Aux frontières du réel, Alias, Monk, Desperate Housewives, Stargate Atlantis, Breaking Bad, Modern Family, Bones et Sons of Anarchy.
