Son grand-père et son père travaillant dans la mise en scène et la production cinématographique, Blake Edwards fait rapidement ses premiers pas dans cet univers. En 1942, il est à la fois coursier et figurant.
Il obtient notamment de petits rôles dans Les Sacrifiés de John Ford (1945) et Les Plus belles années de notre vie de William Wyler (1946). Parallèlement, il écrit pour la radio et la télévision. En 1948, il devient le scénariste attitré de Richard Quine. Il devient scénariste et réalisateur dès 1955, pour deux comédies musicales pour le chanteur Frankie Laine.
1957 est une date-clef dans sa carrière : il écrit et réalise L' Extravagant Monsieur Cory. Ce film lui permet de s'affirmer en tant que cinéaste. Il marque aussi sa rencontre avec le musicien Henri Mancini. Peu après, il trouve un autre collaborateur de choix en la personne de Tony Curtis qu'il métamorphose dans Opération jupons. Le film rencontre un immense succès. Blake Edwards triomphe de plus belle avec La Panthère rose, un de ses films phares, dans lequel le burlesque côtoie le non-sens. Peter Sellers y interprète avec brio un inspecteur de police français qui accumule les gaffes. Il reprend un rôle similaire dans La Party. le film est une énorme farce, source intarissable de fous rires.
Blake Edwards mélange les genres et les renouvelle. Dans des films tels que Diamants sur canapé (1961), Le Jour du vin et des roses (1962) ou encore Elle (1979), il mêle l'humour à la mélancolie, voire au tragique. Il s'investit totalement dans ses oeuvres, puisqu'il en est la plupart du temps le scénariste, et parfois le producteur.
En 1970, il épouse l'actrice Julie Andrews. Côté carrière, il connaît quelques échecs commerciaux notamment avec Deux hommes dans l'Ouest (1971) et Top Secret (1974). Suite à cela, il exploite à nouveau le filon de La Panthère rose. Il invente de nouvelles aventures pour l'inspecteur Jacques Clouseau, toujours interprété par Peter Sellers.
Le succès du film Elle en 1979 lui permet de se venger du système hollywoodien avec une satire féroce à l'encontre du milieu : S.O.B. Blake Edwards persiste et signe dans cette voie de l'audace et du loufoque avec Victor Victoria (1982). Le film traite des ambiguités liées à l'identité sexuelle. Sous couvert de comédie, il traite de sujets de plus en plus personnels et existentiels. En 1986, That's life illustre parfaitement cette tendance : dans ce film, il ironise avec amertume sur la mort et la maladie.
Dans les années 80 et 90, il retravaille sur les thèmes de l'alcoolisme, du milieu du cinéma et de la confusion sexuelle dans Boire et Deboires, Meurtres à Hollywood et Dans la peau d'une blonde.
En février 2004, un Oscar d'honneur lui est remis pour l'ensemble de sa carrière.
Le cinéaste américain a succombé à des complications d'une pneumonie à l'hôpital St. John's Health Center de Santa Monica, en Californie. Son épouse, l'actrice Julie Andrews, l'héroïne de Mary Poppins, se trouvait à son chevet.
