Colin O'Donoghue débute sa carrière en 2002, en jouant dans le téléfilm Home for Christmas. Puis enchaîne avec de nombreuses séries TV telles que Preuve à charge (2005), The clinic (2006-2008) et Les tudors (2009). Sa première apparition au cinéma a lieu en 2009 dans Wild decembers en tant que personnage secondaire. Le jeune acteur obtient son premier rôle important en 2011, en jouant au côté d' Anthony Hopkins dans le thriller surnaturel de Mikaël Hafstrom, Le rite.