Jennifer Jason Leigh abandonne ses études en 1981 pour participer au film d'horreur Eyes of a stranger. Mais c'est par le biais de la télévision que le public américain la remarque, notamment grâce au téléfilm The best little girl in the world, dans lequel elle partage l'affiche avec Eva Marie Saint.En 1990, l'actrice connaît la consécration professionelle : ses performances dans les drames Miami Blues et Derniere Sortie pour Brooklyn sont saluées par la profession. Le public, quant à lui, la plébiscite dans le drame Backdraft (1991), où elle incarne la petite amie du pompier William Baldwin, et le thriller JF partagerait appartement, où elle campe l'inquiétante Hedra Carlson.Jennifer Jason Leigh devient une actrice incontournable dans les années 90, adoptant des rôles de femmes manipulatrices ou glaciales, et travaillant avec les plus grands réalisateurs de sa génération : Robert Altman pour Short Cuts en 1993, les frères Joel et Ethan Coen pour Le Grand Saut en 1994 ou encore David Cronenberg en 1999 pour le film d'anticipation eXistenZ. Privilégiant les films à tonalité dramatique, elle s'illustre dans Dolores Claiborne, adapté de Stephen King, et reçoit un accueil chaleureux du milieu indépendant pour son rôle dans Mrs Parker et le cercle vicieux.Après Le Roi est vivant, qu'elle tourne dans les conditions Dogme, Jennifer Jason Leigh collabore avec son ami Alan Cumming pour écrire, produire, réaliser et interpréter la comédie acide The Anniversary Party. Sam Mendes fait ensuite appel à la comédienne afin qu'elle rejoigne la distribution des Sentiers de la perdition, film noir emmenée par Tom Hanks. En 2003, Jennifer Jason Leigh s'illustre dans le thriller érotique In the cut au côté de Meg Ryan.
